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背景：治疗肥胖需长期进行，但往往难使病人长期遵从。盐酸西布曲明治疗肥胖的效果，已被随机对照试验所证明。
目的：两种不同的西布曲明治疗方法互相比较，并与安慰剂比较，以评定声们给胖人减重的效果。
设计：随机、双盲、平行组安慰剂对照的试验。从1997年4月到1998年9月。地点：德国的108个私人诊所和3个大学医院门诊部。
病人：共1102名肥胖成人(体重指数30-40kg／m2)参加了4周用西布曲明15mg／d开标初始期试验，其中体重减轻2%或2ks以上的1001人随机分配进入44周随机治疗期。
干预：随机指定病人在1-48周连续服西布曲明15mz扣恤二405)；或间断地在1-12周、19-30周、37-48周服西布曲明15mz州扭叫05)，在其他周服安慰剂(n刁95)；或在5-48周都服安慰齐U(1F201)。
主要观察指标：随机治疗期的体重减少，在3组间相互比较。
结果：在44周随机治疗期，预定治疗人群的平均体重降低是：连续疗法病人3.8kg(4.o%：95%可信区间[CI]，-4.42至-3.20kg),间断疗法病人3.3kg(3.5%：95%CI，-0.396至-2.66kg)，而用安慰剂的病人体重平均增加0.2kg(0.2%；95%CI，-0.6至0.94kg)。证明了2种实效治疗的疗效相当。虽然连续服药组比间断服药组体重降低较多，但无显著差异①：0.28)，95%(21也在事先确定的疗效相当的范围内一o±1.5Lg(预定治疗人群为-1.37至0.28)。连续服药组与间断服药组，在48周时间体重各自总共减少7.9kg和7.8kg，而初始用西布曲明的安慰剂组，体重总共减少3.8kg。西布曲明治疗对缩小腰围、甘油三酯浓度，高密度脂蛋白胆固醇浓度也都有良好影响。三个组的收缩压及舒张压都较稳定。总的说，各组发生不良反应的频率相差不大，但间断疗法组发生的比例最低。
结论：给典型的肥胖人群服西布曲明48周，与安慰剂相比，可致临床相应的体重降低。
西布曲明连续疗法与间断疗法疗效相当，两种疗法的安全性也相差不大。
目前，肥胖症己呈地区流行，各地临床收效都不大，人们要求对此慢性疾病治疗能有效。幸而，由饮食、运动、行为调整计划等干预所取得的短期减重，通过用有效药物，已能获得长期体重减少，使医学界对治疗肥胖不再推却。这类药物是用来辅助非药物治疗的。肥胖可看成是招致心血管病危险因素的基础。因此，现在可以用针对肥胖本身的病因治疗，来取代对这些危险因素的症状治疗了。这种药物治疗的主要目的，是实现长期体重减少；已证明即使5%到10%的适度减重，也能降低患病率和死亡率。
盐酸西布曲明，主要通过阻断两种神经介质，去甲肾上腺素和5羟色胺的再摄取，而增加饱足感。西布曲明还通过B3肾上腺素受体，增强外周去甲肾上腺素功能，提高代谢率，使能耗增多。到目前，临床研究有约8000病人用过西布曲明。一些随机、双盲研究早已证明了它减肥和保持体重的功效。本项随机研究的目的，是要证明西布曲明的连续和间断疗法，给肥胖人群减肥的疗效相当，以及这两种疗法都优于安慰剂。据我们所知，用这种方法治疗肥胖的研尚属首次。
方法
病人
这项48周多中心研究，是按双盲、安慰剂对照、随机平行组设计的。由德国108个私人诊所和3个医院门诊部，征集18至65岁，以往至少有过一次控制饮食减肥无效的肥胖(体重指数(BMI，体重公斤除以身高米的平方]30-40kg／m2)男士和女士。研究1997年4月开始至1998年9月停止。计划规定，严重心血管病或代谢病病人不得参加，滥用药物或酒精，需服抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、阻滞剂或任何影响体重药物的病人，也不许参加。妊娠年龄的妇女，必须己切除子宫，或正在用如口服避孕药或宫内避孕器等安全和医学认可的避9法。
设计
每个病人全部治疗期都是48周，包括4周初始开标期和44周双盲治疗期。在4周初始期中，病人口服西布曲明15m8每日一次。选用这一剂量，是根据早先试验中，5至30mg/d西布曲明效果满意。初始期体重减少2%或2kg以上的病人，才随机分配到连续疗法、间断疗法或安慰剂三组中的一组。以后44周，全部病人都每日口服一粒胶囊。连续疗法组病人，整个研究期从头至尾都服15m8西布曲明。间断疗法病人在l到12周、19到30周和37到48周服用15mg西布曲明，在其它周服安慰剂。制定间断疗法，是因为观察到病人在进行长期治疗中，经最初3个月后，体重减少就慢了下来。早先的研究还证明，西布曲明治疗停止后，特别在治疗结束后的·4到6周内，体重增加比预计的慢。
我们用电脑产生均衡变换次序的号码组，5个号码为一组，按2：2：1把病人分配到3个治疗组。病人和研究者都不知道是用哪种治疗。治疗全都服胶囊，不管哪种治疗，胶囊的外形和颜色都一样。
研究按德国私人诊所及医院的常规进行，即医生向其病人提出建议，给他们一些关于饮食注意的小册子，但不给他们制定正式调整饮食或行为的计划。为了使所有各研究点的研究#颐侵贫耸槊婕嗫匦ê图嗫匮舱�(约每6周一次)。
研究计划
l0次巡诊每次都进行各种检测；第1次巡诊在研究的4周初始期开始时(第。日，基线)，第2次巡诊在4周末，第3次巡诊在8周末，第4次巡诊在12周末，以后每6周一次，直至48周研究期结束。每次巡诊都用标准方法测体重(主要观察指标)及其它次要数据，如体重指数、腰围及生命体征(血压和心率)。在基线时(第1次巡诊)、及4周初始期后(第2次Ⅻ@)、12月末(第4次巡诊)、30周末(第7次巡诊)、48周末(第l0次巡诊)测空腹血浆甘油二酯、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(1刀L)浓度。还参照标准的血液学、临床化学参数，做一些安全性实验室检验。
病人的人口统计学资料、医疗史、伴发病，基线时即记录。基线及第4、7、10、次m诊时都查体。研究人员每次巡诊都数剩余的胶囊，以检查病人的遵从性。还询问病人关于他们服药的情况，如每日是否在相同的时间服药。记录同时服用的其它药物及发生的不良反应。研究人员要判断并确定，每件不良反应与本次研究的治疗有无因果关系。严重的不良反应(按一般定义，需住院、危及生命、导致持续或重大伤残及致命的不良反应)必须立即报告。研究结束时，病人和医生要用5分法(优、中、劣、无)总评该疗法的效果和耐受性。
结果
登记人数
1102人参加每日15mg盐酸西布曲明初始期，其中101人因各种原因不符随机治疗要求而剔除。完成初始期的病人忙1001在101个研究中心)按2：2：1比例随机分配到不同治疗的3个组中。这些预定治疗的(1TT)人群，在44周治疗期中用西布曲明15mg每日一次连续和间断治疗的，分别为405和395名病人，用安慰剂的201名病人。因故未完成研究者214人(21.4%)。从两个实效治疗组退出的人数比例相似(20%，P=0.77)。从安慰剂组退出人数的比例，比实效治疗组显著更高(连续组比安慰剂组P=O.01，间断组比安慰剂组P=O.03)。因缺乏效果，根据病人或医生的意见退出研究者，安慰剂组有12人(0.6%)，而连续及间断疗法组分别只有7人(1.70%)和6人(15%)。
除退出的214人外，连续治疗、间断治疗及安慰剂组，分别还有14、12、及9名未退出研究的违章者，未将他们收入完成计划(PP)的人群中，因此真正完成计划的共752人。
全部病人除2人外，都是欧洲白人。随机分配后各治疗组的人口统计学、人体测量学和基线各种特性都相似。
体重减少
在开始4周所有病人都服15mg西布曲明的初始期，3个治疗组体重减少相似：后来用连续、间断及安慰剂的病人，初始期平均体重减少分别为4.1kg(4.2%)、4.5kg(4.6%)和4.0(4.1%)。
在44周随机治疗期中，TIT人群平均体重减少，连续疗法病人是3.8kg(4.0%：95%CI，·4.42至-3.20)，间断疗法病人3.3kg(3.5%：95%CI，·3.96至-2.66)，服安慰剂病人平均体重增加0.2kg(0.2%；95%CI，，0.60至0.94)。连续疗法或间断疗法的体重减少，与服安慰剂者相比，有统计学显著差异(P<0.001)。经历48周研究期，3个组的女性往往体重减少较男性多(连续疗法组：男性-2.9kg对比女性4.1kg，p=0.08；间断疗法组：男性-1.5kg对比女性-3.8kg，P=0.004；安慰剂组：男性1.2k8对比女性-0.1kg,P=O.14)。
48周里体重总减少，连续组与间断组分别是7.916和7.8kg，而安慰剂组是3.8kg。我们计算了从基线体重(第1次巡诊所测)减少5%和10%的病人百分数。这些百分数证实，实效治疗组中见到的体重减少，并不完全是由于这期间西布曲明的作用，4周初始期西布曲明也起了作用，正如安慰剂组中也有些体重降减少一样。在实效治疗组，体重减少了5%的，连续治疗病人有65%，间断治疗病人有63%；体重减少了10%的，分别有32%和33%。安慰剂组体重减少5%和10%的只占35%和13%(减少5%和10%的都P
连续组体重减少虽比间断组大，但差异小，无显著性(P：0.28)，95%CI也在事先确定的疗效相当范围内--0±1.5kg(研究计划确定的主要研究人群PP人群为-1.33至0.42，ITT人群为-1.37至0.28)，证明这2个实效治疗组疗效相当。
实效治疗组在48周研究期中，可见腰围同样地减小。连续治疗的病人，腰围减少7.8cm(95%CI，-8.5至-7.10)，对比间断疗法病人减少8.2cm(95%CI，-8.91至-7.42)，安慰剂组减少4.1cm(95%CI，·5.15至—3.15)。大多数病人及研究人员对治疗效果评为良到优；评效果良优的病人及研究人员的百分数，在连续疗法(分别为55.8%及55.3%)和间断疗法(分别为46.6%及47.8%)的远比在安慰剂的(30.9%及31.4%)为高。
心血管病的危险因素
我们比较了3个治疗组(包括ITT组及其最后一次检查)，从基线0周到48周，平均血脂浓度和脂蛋白心血管危险因素的差异。
总胆固醇数值3个组相差不大，从第1次到第10次巡诊，变动很小。平均HDL胆固醇，从第1次到第10次巡诊，3个组都增高(连续治疗组有15.3%，间断治疗组10.0%，安慰剂组7.1%)。LDL胆固醇在连续治疗组和安慰剂组降低相似。甘油三酯浓度，两个实效治疗组比安慰剂组降低很多。每个治疗组的LDL／HDL比值，在48周研究期中，都相对稳定。第1次和第10次巡诊，平均HDL／LDL，连续治疗组从2.9降到2.5，间断治疗组从2.8到2.5，安慰剂组从2.9到2.6。
研究期中各组的血压都无改变。从随机分配到最后一次巡诊的血压改变，总的协方差分析得出，收缩压P=0.53，舒张压P=o.40。亚组的分析显示，体重减少5%和10%的病人，血压稍有降低。对比起来，体重减低较少者(>2%但<5%)血压有些微至少许升高，但无临床意义。
不良反应
由于病人在4周初始期已经服药治疗，我们把这段时间与随机治疗期的不良反应分开分析。初始期中274人(25%)出现不良反应。这些不良反应与西布曲明常见的不良反应特征一致：最多是口干n=70;6.4%)，继之是便秘n=37；3.4%)，多汗n=24；2.2绚和头痛n=22；2.0%)。共154名病人(14%)被认为与药物有关。初始期有23人(2.1%)因不良反应退出研究，反应严重者2人(0.2%)，都与药物无关(一病人左小腿水肿疼痛，人患肾绞痛和尿路结石)。
在44周随机治疗期，1001中737人(73.6%)有不良反应。各组出现不良反应病人的百分率相近(总的比较P=0.52)。只有4.70／o病人扣-4乃因不良反应退出研究。间断治疗组因不良反应退出3.3%忙13)，而连续疗法组为6.2%忙25)，安慰剂为4.5%忙9)。虽然这些比率互相间无显著差异(P：0.16；Fisher精确检验)。但连续疗法与间断疗法退出者的差异己接近显著O-0.07；Fisher精确检验)，以间断疗法较优。
在44周随机治疗期由西布曲明引起的典型不良反应发生率，比初始期低，例如，口干的总发生率只1.3%(n=13)、便秘4.1%(n=41)。连续治疗出现与药物有关不良反应的病人数是67(17%)，间断治疗是55(14/%)，安慰剂组是23(11%)。
44周随机治疗期报告严重不良反应52人(5.2%)；连续治疗组发生严重不良反应30人，(7.4%)，而间断组和安慰剂组分别为10人(2.5%)和12人(6.0%)，连续组与间断组有显著差异(p=0.002)。
整个研究中，所有血液学生物化学的实验室参数均无显著改变。在基线0周、4周和最后一次记录的化验中，在超出正常的实验室数值方面，各组间无差异。绝大多数病人和研究人员都评定治疗的安全性为良至优，3个治疗组评定优良人数的比例差不多。
评论
本次随机研究证明，经4周西布曲明初始期后，用连续和间断疗法的病人比用安慰剂的病人体重减少显著较多。这一结果与以前研究的结果一致，证明西布曲明疗法可长期减肥。初始期平均体重减少4.2kg，证实了西布曲明短期治疗的效果。在44周随机治疗期中，用连续疗法的病人体重再减少3.8kg，间断疗法的病人体重再减少3.3kg，服安慰剂的病人体重增加0。2kg。鉴于安慰剂组病人在初始期也服用了西布曲明，两个实效治疗组中，西布曲明的净总效应无法准确计算，但可以估计分别大于3.8kg和3.5k8，但不会超过7.9k8。虽然最初4周的体重减少，有些可能是由于回归均值的缘故，收入试验的病人又必须是体重至少减少了2kg或2%者，但本次试验中见到的体重减少，显然已达到了西布曲明短期及长期治疗有效所预期的水平。
正因为即使是5%的中等体重减少，对肥胖病人也肯定有益，体重减少达到这种程度的病人人数，就代表西布曲明治疗可能的获益：在两个实效治疗组中，超过60%的病人体重减少5%以上，而安慰剂组只有35%的病人体重减少达到5%。
连续治疗组的结果，证实了以前长期研究的结果，即治疗最初3个月，体重下降速度最大。此后，体重继续下降，但速度较慢，可持续12个月。这种体重下降速度的减慢，可能表示，服西布曲明经一定时间后，能量摄入与能量消耗在一较低的水平上达到平衡。服安慰剂那段时间体重的增加，一种可能的解释，是食物摄入增加而代谢率慢了下来，又开始服西布曲明时，代谢率又再上升，同时还引起食物摄入减少，于是加强了西布曲明降低体重的效应。
间断治疗组在西布曲明治疗停止后，体重增加是预料到的，因为肥胖是一种慢性病，不可能用任何药物彻底治愈。就48周长期的体重减少来说，连续治疗与间断治疗是等效的，尽管间断治疗的病人，在该治疗安排的两个6周安慰剂期，平均分别有0.6和1.0kg的体重增加。但在随后两个12周西布曲明期，平均体重减少(分别为-1.2kg和-1.Skg)比连续治疗病人同期的体重减少(分别为-0.1kg和0.1kg)更多，因而补偿了那个小的增加。
腰围的大小随体重的变动而变动。两个实效治疗组的腰围减小是相等的，两个药物组都比安慰剂组更佳。证实了以前研究的结果，即西布曲明也使腰围在统计学和临床上，有显著减小。CT扫描显示腹内脂肪减少的百分率，几乎是皮下脂肪的两倍，这有助于减少腹部肥胖病人的心血管病危险因素。
退出率21.4%，未出研究设计的预计范围(即25㈤。特别是长达一年的研究，经常担心的问题，是研究会过早结束。本研究严密的监控，和散发时间表给病人，对确保病人的遵从可能起了作用，这不仅表现在病人服用的胶囊上，也表现在退出的病人数相当小。尤其是在安慰组。安慰剂组退出的病人人数，虽然超过两个实效治疗组，这却是西布曲明药效好的另一表现。
西布曲明治疗的一个优点，是对西布曲明反应不佳的少数病人(本次试验有23名病人[反应不佳者]，很容易就能辨认出来。较早的试验证明，在最初几周体重不能减轻2%或2kg以上的病人，长期治疗对他无益。这就避免了对反应不佳者进行不必要的长期治疗，因而提高了西布曲明的效益脆险比。
本研究的多中心试验设计，减少了可能的结果偏差。它的数据都来自有德国特征劝肥胖研究人群，因为病人大多是从各类私人诊所征集的，比从大学医院征集更接近真实。此外，肥胖病人伴有高血压的人数(46%，按第1次巡诊时收缩压≥140mmHg或舒张压~90mmHg的标也证明本研究人群反映的情况真实，因为在前瞻性心血管病Munster研究和护士健康研究中，都显示每2个肥胖病人中就有1人患高血压。根据这一参数，本次研究的地点所反映的情况，比西布曲明减肥并维持那次试验所收容人群反映的情况更接近真实，后者只有约8%的病人有高血压。
本次研究中，甘油三酯和HDL胆固醇的升降，并非药物的特异作用，而是随着体重减少的共同现象。已证明，甘油三酯降低和肋L胆固醇升高，可减低心血管病的危险度。这一治疗效果，说明药物疗法有改进脂质代谢失常的益处，脂质代谢失常是肥胖病人常见的致动脉粥样变的危险因素。
体重降低常伴有血压下降。本次研究中，病人人群总体的平均血压没有变动。这种稳定，可能是因为西布曲明治疗有2种相反的效应：体重减少导致血压下降，西布曲明的拟交感作用可引起血压上升。一般情况下，西布曲明的这两种作用互相抵消。
所有各组，发生不良反应的频率都差不多，间断治疗组发生不良反应特别是严重不良反应的情况稍好一点。与药物有关的不良反应有：口干、便秘、多汗、头痛，这些都随着接触西布曲明的时间增长而减少。
西布曲明间断疗法的效果与连续疗法相当，而安全性稍好，表明用这种药物治疗安排作为长期治疗，对肥胖病人有益，方法还有助于改善病人的遵从性。
何春黎节译/欧阳烨校
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